O analiză a tipurilor de testare pentru COVID19 și a costurilor pe care le presupun | Virgil Alexandru Iordache

Testarea pentru coronavirus poate fi de interes la două scări: a individului şi a societăţii. În acest text prezint pe scurt câteva aspecte tehnice ale testării şi interpretării datelor. Înţelegerea directă a acestor aspecte nu este accesibilă fără o pregătire de om de ştiinţă. În absenţa cunoaşterii acestor lucruri nu pot fi interpretate pertinent deciziile şi recomandările despre teste, nici numerele vehiculate în spaţiul public ca rezultate din teste.

1. Cadrul problemei

Indivizii şi decidenţii publici formulează probleme în limbaj comun, oamenii de ştiinţă apelează la limbaje tehnice / ştiinţifice ca să le rezolve, “traduc” rezultatul obţinut înapoi în limbaj comun şi finalmente îl comunică beneficiarilor individuali sau publici.

Să presupunem că întrebările de interes individual şi social sunt următoarele:

⸰ Sunt sau am fost purtător al coronavirusului ? (nivelul individual)

⸰ Care este tendinţa de schimbare a numărului de purtători de coronavirus în societate ? (nivelul social).

Pentru a putea răspunde la aceste întrebări oamenii de ştiinţă (medicii, biologii etc) au nevoie să cunoască următoarele tipuri de metode (le enumăr şi apoi detaliez pentru fiecare):

1. Metoda ştiinţifică, felul cum se formulează şi testează o ipoteză ştiinţifică în general. Întrebarea formulată în limbaj comun de beneficiar va fi transformată într-o întrebare tehnică la care se dă un răspuns tehnic.

2. Metoda managerială, felul cum se obţin şi gestionează resursele de toate felurile (umane, financiare, infrastructură, consumabile, etc) pentru a pune în practică testarea ipotezei formulate la punctul anterior.

3. Metode specifice de obţinere a datelor şi de interpretare a lor (de la prelevarea, prezervarea probelor, la măsurare variabilei de interes, la construirea bazelor de date,.prelucrare lor matematică şi interpretarea rezultatelor).

4. Metode de comunicare a rezultatelor testării ipotezelor către 1) comunitatea experţilor pentru verificare şi validare reciprocă şi 2) către beneficiari ca răspuns la întrebarea lor.

Atunci când problemele sunt recurente şi s-a instalat o rutină în rezolvarea lor, metodele 1 , 2 şi 4 de mai sus pot fi neglijate de către beneficiari, pentru că s-au creat proceduri standard de lucru şi există un cadru organizaţional clar pentru bunul mers al lucrurilor. În situaţii unice sau foarte rare de felul pandemiei actuale nu mai există soluţii formalizate, e nevoie de creativitate. Pentru manifestarea creativităţii e relevantă şi cunoaşterea metodelor 1, 2 şi 4, deoarece fiecare poate impune constrângeri asupra felului cum se poate rezolva, atunci când se poate rezolva, problema individuală sau socială.

În legătura cu metoda ştiinţifică aş vrea să punctez numai diferenţa foarte mare între felul cum se măsoară la nivel individual şi la nivel social.

La nivel individual pot da un răspuns sigur, fără nici o incertitudine, dacă folosesc metode potrivite, în timp ce la nivel social nu pot da un răspuns perfect sigur, deoarece nu pot măsura toţi indivizii din populaţie, ci numai un eşantion, o parte din populaţie. Ipoteza la nivel social trebuie să fie formulată în termenii unor ipoteze statistice, cu o discuţie explicită a incertitudinii, în timp ce ipoteza la nivel individual poate să fie formulată fără a folosi aparatul conceptual al statisticii. Vom vedea că diferenţa dintre rezultatul sigur şi cel cu incertitudine încorporată are consecinţe mari pe planul comunicării către beneficiari şi ar trebui să aibă şi asupra reflectării datelor respective în presă, când e vorba de o problemă publică.

Din punct de vedere managerial sunt două lucruri pe care le aduc în atenţie:

1. În aplicarea metodelor de măsurare atunci când nu există o situaţie de urgenţă abordarea este de la metode mai ieftine şi mai puţin precise (pentru „screening”) spre metode tot mai scumpe, mai precise şi cu acurateţe mare. Pasul spre metode scumpe se face dacă prima categorie de metode a dat indicii că este necesară investiţia (figura 1). În situaţiile de nevoi acute (criză) strategia este de focalizare cu metodele cele mai bune şi scumpe către grupurile ţintă cele mai afectate de criză, pentru a rezolva situaţia urgentă, şi abia în pasul al doilea se extinde abordarea către grupuri mari mai puţin expuse folosind metode mai ieftine şi mai puţin riguroase.

Figura 1. Abordare cu multiple anvelope de metode (“tiered approach”, în schemă sunt prezentate doar două niveluri) având precizii, acurateţi şi antrenând costuri diferite. În situaţii normale se face o optimizare a costurilor prin trecere treptată de la metode mai ieftine la cele mai scumpe. În situaţii percepute ca fiind crize se tinde spre folosirea de la început a metodelor cele mai bune şi scumpe pentru rezolvarea problemei acute.

2. Întotdeauna când cererea este foarte mare, aşa cum este în crize, preţurile aplicării metodelor de către furnizori vor fi mai mari decât în situaţiile normale. În astfel de condiţii apelarea la parteneri strategici, cu care nu există numai o relaţie comercială, poate fi decisivă pentru rezolvarea problemei publice acute în limitele resurselor disponibile.

2. Metode specifice de obţinere a datelor şi de interpretare a lor

        2.1. Metode la nivel individual

Metodele pentru a răspunde la întrebarea “Sunt sau am fost purtător al coronavirusului?” se bazează pe cunoaşterea structurii moleculare a virusului (figura 1a) şi a felului cum organismul se apără de virusuri producând anumite proteine (anticorpi) care se leagă de proteinele virale.

Figura 1 A Organizarea virusului SARS-COV2 (în mijloc o moleculă de acid nucleic, împrejur proteine virale care formează o capsiă) şi structura genomului său (după Bai şi colab. 2020).

Caracterul strategic al metodelor de testare (mizele financiare sunt uriaşe) face să existe o interferenţă între aspectele ştinţifice şi cele comerciale, mai mare decât în alte situaţii. Am găsit, totuşi, un articol de sinteză recent, într-o revistă cu referenţi, care are o interferenţă minimă din partea sectorului comercial (Loeffelholz şi Tang, 2020). În această sinteză sunt menţionate trei clase mari de metode (tabelul 1):

⸰ Cultura de celule (fără relevanţă comercială de testare, importantă mai ales pentru cercetare medicală).

⸰ Detectarea acizilor nucleici din virus în probe din organismul infectat prin amplificarea lor.

⸰ Detectarea proteinelor prin care organismul infectat se apără de virusuri (anticorpi produşi în câteva zile după infectare şi care rămân în organism şi după vindecare), aşa numite analize serologice.

Amplificarea acizilor nucleici din virus detectează prezenţa virusului ca atare şi este cea mai sigură metodă în acest moment. Puţinele cazuri când metoda dă rezultate false pot fi evitate prin dezvoltarea recentă a unor materiale de referinţă, constând în părţi nepericuloase din virus (JRC 2020).

Analizele serologice detectează efectele prezenţei virusului, şi anume anticorpi împtriva unor proteine din capsida virusului HCoV-19 (un mic film de prezentare în limba română se poate vedea aici). Aceste analize au un număr semnificativ de erori de detectare (test negativ fals). Numărul de erori se poate reduce prin îmbunătăţirea proteinelor sintetice similare cu cele din capsida viruslui care sunt folosite pentru testare, şi la care anticorpii din organism se leagă în timpul testării. (Zhang şi colab. 2020). Avantajul acestor metode este că pot oferi şi informaţii istorice, cine a fost în contact cu virusul, ce parte din populaţie, chiar dacă a avut sau nu a avut simptome.

Tabelul 1 Tehnici generale de laborator pentru detectarea coronavirusurilor (după Loeffelholz şi Tang, 2020). Aceeaşi sursă prezintă tabelar împreună cu limitele de detecţie 17 tehnici comecrciale întregistrate în China între 26 ianuarie şi 12 martie 2020).

Bai şi colab. (2020) prezintă o analiză comparativă a caracteristicilor celor două metode principale de testare, alături de una pe care o dezvoltă ei în scop comercial (tabelul 2). Nici primii autori menţionaţi nu sunt lipsiţi de interese comerciale, promovând în articolul lor evoluţiile tehnologice specifice firmei la care lucrează (figura 2).

Tabelul 2 Comparaţia a trei tipuri de metode pentru testarea COVID-19 (Bai şi colab. 2020). A treia categorie de metode (coalana din dreapta) nu este menţionată în sinteza lui Loeffelholz şi Tang (2020), probabil datorită acurateţii prea mici (Zhang şi colab. 2015) şi caracterului ei relativ controversat (tehnica pe care se bazează a fost utilizată şi pentru modificarea genomului uman, Thurtle-Schmidt şi Lo 2018). Pentru detalii tehnice se poate vedea sursa menţionată, Bai şi colab. (2020).

Figura 2 Evoluţia testelor comerciale bazate pe amplificarea acizilor nucleici (după Loeffelholz şi Tang, 2020) de la cele cu durată mare de timp şi necesitând aparatură mai complicată în laboratoare speciale la unele rapide şi cu nevoie de aparatură mai reduse, aplicabile lângă pacient (POCT = point of care test). Autorii articolului de sinteză lucrează la o companie implicată în dezvoltarea şi comercializarea celor mai avansate teste.

În acest context tactica guvernului României de a nu face testări în masă folosind teste bazate pe detectarea acizilor nucleici este bună, dată fiind situaţia noastră economică. O testare masivă de felul celei din Coreea de Sud sau Germania are costuri pe care nu ni le putem permite. Firmele furnizoare, indiferent de ţara de origine, au crescut probabil mult preţurile la teste, mai ales cei ce au o piaţă veche, care  deţine deja instrumentele necesare de la aceleaşi firme. O testare la comandă privată în Marea Britanie cu o metodă clasică de amplificare a acizilor nucleici costă de ordinul a 200 de lire sterline. Într-un al doilea pas se va trece probabil şi la noi la testarea pentru anticorpi, mai ieftină, care va oferi o imagine asupra gradului de imunizare general.

         2.2 Metode la nivel social

Am văzut până acum cum şi cu ce costuri relative poate afla o persoană dacă este sau a fost infectată. Dar din punct de vedere al gestionării epidemiei interesează ce se întâmplă în populaţii de scară locală şi naţională. Există două căi de a aborda problema: folosirea unor modele teoretice dezvoltate anterior (cum este cel de dinamică exponenţială ca rezultat al propagării contaminării), şi detectarea tendinţelor în măsurătorile actuale prin modelere empirică.

Nu îmi propun aici să semnalez decât două aspecte:

⸰ Problema eşantionării reprezentative.

⸰ Problema stabilirii tendinţelor reale.

Problema eşantionării reprezentative. Eşantionul pentru care există date disponibile public în România şi în multe alte ţări este puternic deplasat spre grupul celor care au probleme de sănătate sau este probabil să le aibă, motiv pentru care sunt testaţi, şi nu este reprezentativ statistic pentru întreaga populaţie. Raţionalitatea situaţiei este într-o abordare de tip criză (figura 1), cu concentrarea resurselor pentru gestionarea problemelor grupului cel mai vulnerabil folosind testele cele mai sigure, dar şi cele mai scumpe (testele care măsoară prezenţa virusului ca atare). Odată situaţia sub control testarea se va putea extinde către stabilirea persoanelor care au fost deja expuse, dar fără a fi avut probleme notabile de sănătate (miza în acest caz este relansarea activităţii economice, în funcţie de rezultate, detalii de exemplu aici).

Problema stabilirii tendinţei are ca miză pentru decidenţi să vadă dacă situaţia este sub control. Tendinţa în serii temporale de măsurători nu se poate stabili de la o zi la alta. Dacă azi valoarea numărului de cazuri pozitive noi este mai mare sau mai mică decât ieri nu înseamnă că a avut loc o creştere sau o scădere. Sunt necesare metode specifice de analiză statistică (un esemplu în figura 3) care să arate elimine variaţiile accidentale, zgomotul şi să permită vizualizarea tendinţelor din setul de date.

Figura 3 Detectarea tendinţelor şi discontinuităţilor din serii temporale de date (aici cazurile pozitive raportate public până în 2 apr 2020) prin: a) metoda medierii în ferestre de timp cu diferite lungimi (în fiecare zi începând cu ziua n se face media valorilor din n zile, acea zi şi n-1 anterioare, în cazul din grafice exemple pentru 2 şi 7 zile) şi b) metoda medierii cumulate (în fiecare zi se face media pentru toată perioada de timp. Notă: în analiza seriilor de date climatice există o familie mare de metode automatizate pentru detectarea discontinuităţilor; metoda folosită aici e una elementară (detectare prin inspectare grafică).

Din figura 3 este de reţinut că:

⸰ nu se poate spune de la o zi la alta care e tendinţa, datorită zgomotului din date pe termen scurt (erori şi alte procese rapide care nu ne interesează). Se poate spune numai la o anumită scară de timp, în funcţie de tipul de proces, după eliminarea zgomotului din date. Aici scara de timp e cam de 7 zile.

⸰ nu există până acum în datele pentru România o tendinţă exponenţială (figura 4), ci trei tendinţe liniare clare, pe intervale, cu discontinuitate. Dacă ar fi să emitem o ipoteză pentru infirmarea modelului teoretic exponenţial ar fi că există un control în primul rând din partea ratei de persoane care au intrat în ţară cu o perioadă de timp înainte (incubarea). Se poate testa de către cine are acces la rata intrărilor, izolărilor şi punerii în carantină a celor intraţi.

Figura 4 Reprezentare directă a numărului cumulat de cazuri (axa y, jos numărul de zile – x) în care se observă abaterea sistematică din ultimele zile de la tendinţa exponenţială (stânga) şi faptul că se poate modela seria de date existente prin trei ecuaţii liniare pe cele trei intervale detectate vizual prin metodele din figura 3 (dreapta).

3. Comunicarea rezultatelor

Comunicarea rezultatelor pe plan privat e controlată numai de etica actului medical. Spre deosebire, comunicarea rezultatelor relevante pentru problema de sănătate publică trebuie să ţină seamă şi de riscul de instrumentalizare a ştirii / comunicatului prin:

⸰ Interferenţa propagandei ideologice

⸰ Interferenţa propagandei geopolitice

⸰ Interferenţa psihologiei alarmiste a maselor.

O căutare pe Google pentru “a crescut” AND “numărul de contaminări” AND COVID duce la 1460 de ocurenţe, din toate tipurile de presă (tabloidă, premium, favorabilă autoritarismului PSD, favorabilă democraţiei liberale). O căutare similară pentru “scade numărul de contaminări” AND COVID arată 548 de ocurenţe, iar o căutare pentru “creşte exponenţial” AND COVID are arată 18700 de ştiri. O mare parte din aceste ştiri sunt ştiri false, rezultat nu neapărat al unei propagande intenţionate alarmiste, cât al neștiinței de a interpreta statistici pe care o au majoritatea jurnaliştilor. Ei nu înțeleg semnificaţia numerelor care se comunică zilnic de către guverne, între care şi cel al României. În loc să fie comunicate rezultate cu tot cu interpretarea lor, după procesare statistică adecvată (în capitolul anterior am dat numai un exemplu, dar sunt multe ale lucruri care se pot spune cu privire la datele existente din punct de vedere metodologic şi statistic), sunt furnizate doar date brute pe care cetăţenii neavizaţi nu le pot interpreta adecvat. Creşterile şi scăderile trebuie susţinute statistic în acest domeniu, incertitudinea trebuie tratată explicit, nu e vorba de o adunare de numere naturale inteligibilă direct în limbaj comun.

Interferenţa ideologică este inevitabilă, de exemplu cea de stânga va pune accent pe solidaritate principială şi pe scăderea sau limitarea creşterii preţurilor la teste atunci când cererea e în creştere (un exemplu în Treatment Action Group 2020). Cea de dreapta va accentua preponderent rolul sectorului privat în testări. Excesele de ambele părţi pot fi și sunt convergente cu retoricile războiului hibrid în derulare, iar România nu are nici un interes să susţină forţele anti-occidentale. Alarmismul, isteria mediatică în privinţa problemei reale a epidemiei, susţinută de absenţa oricărori înţelegeri de fond a fenomenelor şi datelor nu ne ajută să depăşim situaţia actuală.

Direcţiile argumentative care se profilează ca dominante în presa occidentală pentru consolidarea relaţiilor internaţionale în forme instituţionale mai eficace şi eficiente, şi care pot fi susţinute, nu sunt străine de problema testelor şi datelor:

⸰ la originea dificultăţii gestionării epidemiei şi trasnsformării ei în pandemie se află absenţa datelor credibile şi a circulăriilor între ţări, iar lipsa datelor credibile şi a transparenţei sunt tipice regimurilor autoritare (China e responsabilă!)

⸰ democraţiile liberale la rândul lor trebuie să dezvolte reacţii civice mai ordonate în situaţia în care serviciile publice (evit deliberat termenul de autorităţi de tradiţie franceză) impun măsuri restrictive pentru rezolvarea unor probleme de interes comun (Italia e cel mai trist caz cu dificultăţi în acest sens).

Exisă o dublă responsabilitate publică de a furniza şi comenta rezultate care să nu alimenteze propaganda politică, geopolitică şi starea psihică a cetăţenilor:

⸰ una este a decidenţilor

⸰ alta este responsabilitatea jurnaliştilor din publicaţiile şi platformele premium.

4. Concluzii

Am arătat că problema testării şi interpretării datelor rezultate din testare are un context metodologic din care nu pot lipsi cunoştinţele de metodă ştiinţifică în general (cum se dovedeşte existenţa unui fenomen de scară individuală sau socială prin testarea riguroasă a unor ipoteze) şi cunoştinţele elementare de management (că orice testare pentru rezolvarea unor probleme individuale şi sociale costă, ceea ce duce la anumite tactici de abordare în funcţie nu doar de natura problemei, ci şi de resursele disponibile, iar pentru problemele de sănătate publică şi de parteneriatele strategice geopolitice).

În ce priveşte testarea la nivel individual am văzut că principalele două categorii pe piaţă sunt teste pentru existenţa acum a virusului în organism, cele mai importante în contextul de criză pentru protejarea grupurilor vulnerabile, şi teste pentru dovedirea existenţei imunizării după o infectare în trecut, importante în pasul imediat următor pentru a şti când putem să deblocăm activitatea economică şi socială.

La scara socială am văzut că nu există o eşantionare solidă ştiinţific în nici o ţară, că toate măsurătorile sunt deplasate spre grupurile percepute ca fiind în pericol. Cu toate acestea, dat fiind caracterul sistematic al modului de măsurare, deplasat spre aceste grupuri, se pot detecta tendinţe în structura datelor la o scară de timp de câteva zile (în analiza de aici am putut vedea că o netezire cu valori medii pe şapte zile e suficientă ca să vedem tendinţa, fără alt zgomot). Aceste tendinţe nu corespund unei funcţii simple exponenţiale şi nu avem de ce să credem că de mâine brusc vom sări la mii de cazuri pe zi pentru ca un astfel de model teoretic să fie validat.

Articol semnat de conf. univ. dr. Virgil Alexandru Iordache, publicat pe Hotnews și Contributors.

Bibliografie

Bai H., Cai X, Zhang X., 2020, Landscape Coronavirus Disease 2019 test (COVID19test) in vitro – –A comparison of PCR vs Immunoassay vs Crispr-Based test, https://osf.io/preprints/6eagn/accesat la 31 martie 2020

JRC, 2020, A new control material developed by JRC scientists to help prevent coronavirus test failures, https://ec.europa.eu/jrc/en/news/new-control-material-developed-jrc-scientists-help-prevent-coronavirus-test-failures

Loeffelholz M. J., Tang Y.-W., 2020, Laboratory diagnosis of emerging human coronavirus infections – the state of the art, Emerging Microbes & Infections, 9, 747-756 (open access), https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/22221751.2020.1745095

Thurtle-Schmidt D. M., Lo T.-V, 2018, Molecular biology at the cutting edge: a review on CRISPR /CAS9 gene editing for undergraduates, Biochemistry and Molecular Biology Education, 46, 195-205

Treatment Action Group, 2020, https://www.treatmentactiongroup.org/statement/treatment-action-group-statement-on-the-high-price-of-cepheids-xpert-test-for-covid-19/

Zhang P., Gao Q., Wang T., Ke Y., et al., 2020, Evaluation of recombinant nucleocapsid and spike proteins for serological diagnosis of novel coronavirus disease 2019 (COVID-19), https://www.medrxiv.org/content/medrxiv/early/2020/03/20/2020.03.17.20036954.full.pdf, accesat la 31 martie 2020

Zhang X.-H., Tee L. Y., Wang X.-G., Huang Q.-S., Yang S.H., 2015, Off-target effects in CRISPR/Cas9-mediated genome engineering, Molecular Therapy – Nucleic Acids, 4, e264