Un nou proiect amplu de cercetare și de reintegrare a unor experți, cu titlul Dezvoltarea de tehnologii de patch-clamp automatizat pentru testarea riscului pro-aritmogen al medicamentelor, derulat de Universitatea din București, a ajuns ȋn etapa finală de implementare.
Un brevet european, rezultate științifice cu aplicabilitate largă în sectorul de cercetare-dezvoltare farmacologică, articole științifice internaționale, capitole de lucrări publicate la edituri din străinătate, conferințe, dezvoltarea unei tehnologii avansate de screening de siguranță cardiacă, crearea de noi locuri de muncă în cercetare prin atragerea unor specialiști de prestigiu în echipa proiectului ‒ acestea sunt numai câteva date care însumează parțial BILANȚUL acestei cercetări.
Totodată, obiectivul general al proiectului, aducerea unei contribuții semnificative în transformarea „paradigmei CiPa” într-un standard industrial eficient și reproductibil, a fost atins. Toate aceste rezultate au fost prezentate în luna octombrie 2020 în cadrul unui workshop final al proiectului, desfăşurat online, care a reunit întreaga echipă implicată.
Reintegrarea unor cercetători de prestigiu în comunitatea UB
Pe lângă rezultatele remarcabile obținute, inițiativa a urmărrit și reintegrarea în comunitatea academică a UB a unor cercetători de înaltă competență. Astfel, după implicarea în această cercetare științifică, directoarea proiectului, prof. univ. dr. Beatrice Mihaela Radu, și-a reluat locul la catedra Facultății de Biologie, după cinci ani de stagiu postdoctoral la Facultatea de Medicină și Chirurgie a Universității din Verona (Scuola di Medicina e Chirurgia dell’Università degli Studi di Verona, Italia).
„Acest proiect are meritul de a aduce o contribuție multi-dimensională la dezvoltarea strategică a Universității din București: reintegrarea unor cercetători valoroși din străinătate, crearea de echipe performante de cercetare, publicații remarcabile și aplicabilitate imediată certificată de brevetele obținute”, a remarcat prof. univ. dr. Lucian Ciolan, prorectorul Universității din București pentru Proiecte de dezvoltare, Învățare continuă și Infrastructură educațională.
În plus, pentru desfășurarea la standarde ridicate cercetării, au fost cooptați în echipă trei asistenți de cercetare, dintre care doctorandul Răzvan Airini, aflat sub coordonatorea ştiinţifică a prof. univ. dr. Dan Florin Mihăilescu, de la Școala Doctorală de Biologie a UB, şi-a realizat integral lucrarea de doctorat intitulată Proprietăţi electrofiziologice şi farmacologice ale celulelor stem din lichidul amniotic şi ale cardiomiocitelor derivate din celule stem pluripotente induse în cadrul proiectului.
Aplicabilitate în cercetarea și dezvoltarea farmacologică
Rezultatele ştiinţifice ale proiectului Dezvoltarea de tehnologii de patch-clamp automatizat pentru testarea riscului pro-aritmogen al medicamentelor, a cărui valoare totală se ridică la circa 5 milioane de lei (4.887.904 de lei), au ‒ după cum am menționat mai sus ‒ un impact foarte important cu aplicabilitate industrială pe scală largă în sectorul de cercetare-dezvoltare farmacologică.
Astfel, caracteristicile-cheie ale testului îmbunătăţit de farmacologie pe cardiomiocite derivate din celule stem pluripotente induse folosind modelare în timp real şi protocoale de dynamic clamp au fost revendicate ȋn cadrul unei aplicaţii de brevet european, EP3546935/24.10.2018, Method for in vitro detection of the proarrhythmogenic risk of a drug candidate on human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (hiPSC-CM), acordat ȋn data de 23 decembrie 2020 de către European Patent Office-EPO (Oficiul European de Brevete).
Prioritatea lor a fost, de asemenea, revendicată ȋntr-o aplicaţie de brevet ȋn US Patent and Trademark Office US20200132665A1 din Statele Unite ale Americii (Oficiul pentru Brevete și Mărci Comerciale), care este ȋn curs de evaluare. Mai multe detalii pot fi consultate aici.
Produsul rezultat din prezentul proiect de cercetare este o tehnologie avansată de cardiac safety drug screening (screening de siguranţă cardiacă – evitarea riscurilor proaritmogene în dezvoltarea de noi compuşi farmacologici) prin metode in vitro de automated patch-clamp pe cardiomiocite umane derivate din celule stem pluripotente induse (hiPSC-CM), care va permite implementarea la nivel de standard industrial a noii metodologii de testare CiPA, o abordare mecanicistă detaliată a studiilor in vitro de risc proaritmogen ce oferă perspectiva eficientizării etapelor de cercetare-dezvoltare de noi medicamente.
Paradigma CiPA, pe înțelesul tuturor
„Paradigma CiPA (cardiac in vitro pro-arrhythmia assay)” propune o strategie în trei etape pentru testarea riscului proaritmogen cardiac a medicamentelor.
- Prima etapă se realizează prin teste individuale de electrofiziologie in vitro în modul voltage-clamp pe canale ionice cardiace exprimate în linii celulare, deoarece majoritatea compuşilor nu blochează o singură componentă de curent ionic, ci multiple componente cu potenţe diferite.
- Predicţia efectelor proaritmogene cardiace (tulburările de ritm cardiac ‒ n.) folosind modele umanizate avansate de electrofiziologie a cardiomiocitelor (de exemplu, modelul O’Hara-Virág-Varro-Rudy, pornind de la datele experimentale de inhibiţie a canalelor ionice obţinute în etapa anterioară, prin integrare numerică computerizată) constituie cea de-a doua etapă a procesului.
- Cea de-a treia etapă constă în validarea predicţiilor proaritmogene prin experimente reale pe cardiomiocite derivate din celule stem pluripotente induse (hiPSC-CM).
După cum am menționat anterior, transformarea paradigmei CiPA într-un standard industrial acurat, eficient, robust şi înalt reproductibil în vederea comercializării şi implementării pe scală largă reprezintă obiectivul general al proiectului. Astfel, Dezvoltarea de tehnologii de patch-clamp automatizat pentru testarea riscului pro-aritmogen al medicamentelor se subsumează obiectivelor iniţiativei europene CiPA despre care pot fi aflate mai multe informații aici.
Rezultatele cercetării, publicate în două reviste științifice internaționale
- Rezultatele proiectului Dezvoltarea de tehnologii de patch-clamp automatizat pentru testarea riscului pro-aritmogen al medicamentelor au fost publicate două articole ISI ȋn reviste prestigioase din domeniu. Ambele publicaţii sunt din categoria public-private ȋn colaborare cu firma Cytobioscience (Germania) şi Genetic Lab. (România), ȋn revistele de specialitate Journal of Pharmacological and Toxicological Methods şi Journal of Cellular and Molecular Medicine.
- De asemenea, alte două articole au fost trimise la revistele de specialitate Scientific Reports şi Mathematical Biosciences şi sunt ȋn curs de publicare. De asemenea, au fost publicate capitole de carte ȋn edituri internaţionale de prestigiu (Springer Nature, Elsevier): Molecular and Cellular Biology of the Right Heart, în volumul “Right Heart Pathology; Muscles changes in atrophy, în lucrarea Muscle Atrophy, şi Exosomes as intercellular communication messengers for cardiovascular and cerebrovascular diseases”, ȋn lucrarea “Exosomes. A Clinical Compedium”.
- Rezultatele actualei cercetări au fost prezentate la conferinţe ştiinţifice internaţionale de prestigiu SPS2017 Annual Meeting ‒ Safety Pharmacology Society, Berlin, Germania (2017); 62nd Annual Meeting of the Biophysical Society, San Frascisco, Statele Unite ale Americii (2018); Pharmacology Annual Meeting, Washington DC, Statele Unite ale Americii (2018); Ncardia Application Workshop, Cologne, Germania (2018) şi 64th Annual Meeting of the Biophysical Society, San Diego, Statele Unite ale Americii (2018)
Mai multe informații despre proiect, membrii echipei, indicatorii de performanță și comunicatele de presă, sunt disponibile aici.
Proiectul „Dezvoltarea de tehnologii de patch-clamp automatizat pentru testarea riscului pro-aritmogen al medicamentelor” a fost finanţat ȋn cadrul Programului Operaţional Competitivitate, tip E, avȃnd drept scop principal atragerea de personal cu competențe avansate din străinatate pentru consolidarea capacității de CD (cercetare-dezvoltare ‒ n.n.).